Vláda Smeru-SD bola pri moci v rokoch 2006-2010, 2012-2020 a od októbra 2023, teda približne 13 z posledných 18 rokov od roku 2006. Peter Pellegrini bol počas týchto rokov členom strany Smer-SD, členom vlády, prípadne členom koaličnej strany Hlas-SD.

Smer-SD na čele s Robertom Ficom v októbri 2023 po štvrtýkrát skladal vládu, tentokrát so stranami SNS a Hlas-SD. Predošlé tri vlády vládli do riadneho termínu volieb. Peter Pellegrini zastával vo vládach vedených predsedom strany Smer niekoľko funkcií. Bol predsedom Komisie pre dopravu pošty, telekomunikácie a informatizáciu spoločnosti vo Výbore pre hospodársku politiku (2006 - 2010), štátnym tajomníkom Ministerstva financií SR (2012 - 2014), ministrom školstva, vedy, výskumu a športu (2014 - 2015), predsedom parlamentu (2015 - 2016),  podpredsedom vlády SR pre investície a informatizáciu (2016 - 2018) a premiérom SR (2018 - 2020). V roku 2020 odišiel zo strany Smer-SD a založil stranu Hlas-SD. 

Smer-SD mal vo svojich vládach na zodpovednosť rezort zdravotníctva - v prvej vláde bol ministrom Ivan Valentovič a neskôr ho nahradil Richard Raši. V druhej vláde Roberta Fica post ministra zdravotníctva zastávali Zuzana Zvolenská a Viliam Čislák. V tretej vláde tento rezort viedli Andrea Kalavská a po nej nastúpil Tomáš Drucker. V súčasnosti má na starostí toto ministerstvo strana Hlas-SD pod vedením Zuzany Dolinkovej.

Ministerstvo školstva mala vo vládach Roberta Fica a Petra Pellegriniho na starosti SNS, výnimkou bola druhá jednofarebná vláda v rokoch 2012-2016, počas ktorej boli ministrami školstva Juraj Draxler, Peter Pellegrini a Dušan Čaplovič. V prvej vláde bol ministrom školstva Ján Mikolaj a v tretej sa vystriedali traja ministri, Peter Plavčan (2016 - 2017), krátko poverená Gabriela Matečná (2017) a Martina Lubyová (2017-2020).

Počas druhej Ficovej vlády došlo k personálnej výmene na poste ministra zdravotníctva. Zuzanu Zvolenskú premiér odvolal z ministerského úradu po prevalení kauzy s nákupom prístroja CT, ktorý piešťanská nemocnica kúpila za 1,6 milióna eur, zatiaľčo rovnaké CT kúpila o pol roka skôr nemocnica v Havlíčkovom Brode za 540-tisíc eur. Prístroj do nemocnice dodala firma Medical Group, ktorú predtým spoluvlastnil vtedaší predseda parlamentu Pavol Paška. Aj Paška aj Zvolenská v úradoch skončili a na pozíciu ministra zdravotníctva bol vymenovaný Viliam Čislák. 

Peter Plavčan bol v roku 2017 nútený odísť z pozície po tom, čo Slovenská akadémia vied upozornila, že niekoľko desiatok miliónov eur ide súkromným spoločnostiam, ktoré mali nulové alebo minimálne zisky. Hoci sa pôvodne Peter Plavčan funkcie vzdať nechcel, vtedajší predseda vlády Robert Fico jeho odchod žiadal.